La administración de López Obrador ha enfrentado numerosos desafíos durante su mandato. A continuación, se presentan algunos de los momentos más críticos.
La tragedia en Hidalgo donde ocurrió una explosión de un ducto de Pemex en Tlahuelilpan, Hidalgo, en 2019, la cual provocó la muerte de 137 personas, calificada por el propio López Obrador como su "momento más difícil".
El “Culiacanazo”, donde se logró la captura y posterior liberación de Ovidio Guzmán, hijo de Joaquín "El Chapo" Guzmán, la cual desencadenó en una insurrección armada en Culiacán, Sinaloa, en octubre de 2019.
La pandemia de COVID-19 donde México enfrentó una de las crisis sanitarias más graves de su historia, con más de 334.000 muertos, y un manejo polémico por parte del gobierno.
La crisis migratoria que genero la llegada de oleadas de migrantes centroamericanos y venezolanos buscando alcanzar Estados Unidos la cual generó una crisis humanitaria y política, con un récord de 783.000 detenidos en 2023.
El caso Ayotzinapa persiguió a López Obrador donde la desaparición de 43 estudiantes en septiembre de 2014 sigue sin resolverse, a pesar de los esfuerzos iniciales de la administración para investigar el caso.
La reforma al poder judicial y la inclusión de la Guardia Nacional en la Secretaría de Defensa Nacional han generado desconfianza económica y dudas internacionales, quedando pendientes varias reformas por discutir.
Los megaproyectos como el Tren Maya, el Aeropuerto Internacional Felipe Ángeles y el Corredor Interoceánico del Istmo de Tehuantepec han sido objeto de controversia debido al impacto ecológico y social, donde un sector de la población los ha considerado de poca utilidad.
Con la toma de protesta de Claudia Sheinbaum se retomó el caso de la Carta al rey de España donde se hacía una solicitud de disculpas por la conquista y colonización de México, lo cual desencadeno en un conflicto diplomático entre México y España.
Su reunión con Donald Trump en julio de 2020, la cual fue sorprendentemente amistosa, a pesar de las diferencias ideológicas con el entonces presidente de Estados Unidos, la cuál llevo a la firma del T-MEC, acuerdo comercial con Estados Unidos y Canadá, símbolo vital para la economía mexicana, convirtiendo al país en el primer socio comercial de Estados Unidos.